神経変性病態学分野

次世代酵素学研究領域
プリオン病研究の新展開に向けて
教授 坂口 末廣
sakaguchi@tokushima-u.ac.jp

1989年 長崎大学医学部 卒業
1994年 長崎大学大学院医学研究科 博士課程修了
1994年 長崎大学医学部細菌学講座 助手
1999年 長崎大学医学部細菌学講座 講師
2005年 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子病態学講座 助教授
2006年 徳島大学分子酵素学研究センター分子細胞学部門 教授
2016年 徳島大学先端酵素学研究所 教授

研究概要

 神経細胞に発現する正常プリオンタンパク質が構造変化を起こすと、感染性タンパク質「プリオン」に変化しプリオン病を起こす(図 1)。当分野では、プリオンタンパク質の正常機能、プリオンタンパク質がプリオンに変化するメカニズム、及びプリオン病の神経細胞死のメカニズムを解明することを目的とし研究に取り組んでいる。

プリオンタンパク質の神経機能

 我々は、遺伝子改変マウスを用いてプリオンタンパク質の神経機能を明らかにした(Nature, 1996)。また我々は、プリオンタンパク質のC末領域のホモログ分子を発見し、ホモログ分子が神経毒性を発揮すること、そしてプリオンタンパク質はその神経毒性を阻害することを明らかにした(JBC, 2008)。今後、プリオンタンパク質の神経機能を分子レベルで明らかにして行く。

プリオンタンパク質の抗インフルエンザ活性

 我々は、プリオンタンパク質が肺上皮細胞に発現し、致死性のインフルエンザウイルス感染に対して防御的に機能することを見出した(POLS Pathog, 2018)。プリオンタンパク質はインフルエンザウイルス感染により産生される活性酸素の産生を抑制し、その結果肺上皮細胞の細胞死を阻害し抗インフルエンザ活性を発揮していた。今後、プリオンタンパク質をターゲットにした新規の抗インフルエンザ治療薬の開発を進めて行く。

プリオン複製の分子メカニズムの解明

 我々は、最近、プリオンが自身の増殖を促進するために、自身が分解されないようにする機構を有していることを明らかにした(PLOS Pathog, 2017)。現在、プリオンによる自身の分解阻害機構のメカニズムを研究している。また、ノーベル賞を受賞したプルシナー博士が提唱したプリオン仮説によると、プリオンが感染するとその構成成分である異常プリオンタンパク質が正常プリオンタンパク質の構造を何らかの機構を介して変化させプリオンの増殖が起こると考えられている。しかし、ほとんどのプリオン病のケースではプリオン感染以外の原因で発症していると考えられる。しかし、その原因は不明である。我々は、現在、この原因の解明に向け懸命に取り組んでいる。

プリオン複製の分子メカニズムの解明

 プリオン病の神経細胞死のメカニズムは不明です。我々は、異常プリオンタンパク質がエンドソームに蓄積し、ポストゴルジ小胞輸送を阻害することを見出した(Nature Commun, 2013; 図2)。つまり、プリオンが感染すると神経細胞の細胞膜蛋白の機能が障害され、細胞死が起こる可能性が考えられた。現在、プリオン病の神経細胞死の分子メカニズムの解明に向けてさらなる研究を続けている。

図1.プリオン病におけるプリオン蛋白構造変化

図2.プリオン病における神経細胞死のメカニズム

最近の主要論文

  1. Chida J, Hara H, Yano M, Uchiyama K, Das NR, Takahashi E, Miyata H, Tomioka Y, Ito T, Kido H, Sakaguchi S.
    Prion Protein Protects Mice from Lethal Infection with Influenza A Viruses.
    PLOS Pathogens 14(5):e1007049 (2018).
  2. Hara H, Miyata H, Das NR, Chida J, Yoshimochi T, Uchiyama K, Watanabe H, Kondoh G, Yokoyama T, Sakaguchi S.
    Prion Protein Devoid of the Octapeptide Repeat Region Delays BSE Pathogenesis in Mice.
    Journal of Virology 92(1). pii: e01368-17 (2017).
  3. Uchiyama K, Tomita M, Yano M, Chida J, Hara H, Das NR, Nykjaer A, Sakaguchi S.
    Prions Amplify through Degradation of the VPS10P Sorting Receptor Sortilin.
    PLOS Pathogens 13(6): e1006470 (2017).
  4. Uchiyama K, Muramatsu N, Yano M, Usui T, Miyata H, Sakaguchi S.
    Prions disturb post-Golgi trafficking of membrane proteins.
    Nature Communications 4:1846 (2013).
  5. Yoshikawa D, Yamaguchi N, Ishibashi D, Yamanaka H, Okimura N, Yamaguchi Y, Mori T, Miyata H, Shigematsu K, Katamine S, Sakaguchi S.
    Dominant-negative effects of the amino-terminal half of prion protein on neurotoxicity of PrP-like protein/doppel in mice.
    Journal of Biological Chemistry 283(35): 24202-11 (2008).
  6. Sakaguchi S, Katamine S, Nishida N, Moriuchi R, Shigematsu K, Sugimoto T, Nakatani A, Kataoka Y, Houtani T, Shirabe S, Okada H, Hasegawa S, Miyamoto T, Noda T.
    Loss of cerebellar Purkinje cells in aged mice homozygous for a disrupted PrP gene.
    Nature 380: 528-531 (1996).

スタッフ

内山 圭司

1997年 大阪大学大学院工学研究科応用生物工学専攻 助手
2004年 三菱化学生命科学研究所・細胞構造・病態グループ 主任研究員
2007年 徳島大学疾患酵素学研究センター 准教授

助教:原 英之

2005年 東京大学医科学研究所基礎医科学部門遺伝子動態分野 研究員
2007年 国立感染症研究所細胞化学部 研究員
2012年 徳島大学疾患酵素学研究センター 助教

助教:千田 淳司

2006年 徳島大学分子酵素学研究センター酵素分子化学部門 特任助教
2008年 徳島大学疾患酵素学研究センター応用酵素・疾患代謝研究部門 助教
2012年 徳島大学疾患酵素学研究センター神経変性疾患研究部門 助教