ゲノム制御学分野

重点研究部門
包括的ゲノム解析を通じた
がん発症・進展機構の解明と個別化医療の推進
教授 片桐 豊雅
tkatagi@genome.tokushima-u.ac.jp

1991年 香川大学大学院修士課程 修了・1998年 大阪大学医学博士
1991年 大塚製薬株式会社 研究員
1995年 財団法人癌研究会癌化学療法センター 研究員
1998年 英国ロンドン大学 リサーチフェロー
2001年 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 助手・助教授 
2008年 徳島大学疾患ゲノム研究センター 教授
2016年 徳島大学先端酵素学研究所 教授

研究概要

 現在、本邦において死亡原因の第1位はがんであり、がんを罹患する生涯リスクは、男性の2人に1人、女性の3人に1人であることからも、がんの予防法・診断法・治療法の開発、個別化医療の確立が急務です。がんは、ゲノム(エピゲノム)の異常が蓄積することによって、多段階に発症・進展することが明らかになってきています。さらに、近年のオミクス技術革新により、がんの発症・進展の分子機構がより詳細に解明されてきています。しかしながら、蓄積した異常がどのように密接に関わり合い、「がん」という異常形質を現すことになるのかは、未だ十分にはわかっていません。
 当研究室では、包括的ゲノム解析を通じて、がんの形質を現す「がん特異的機能分子」をこれまでに多数同定しており、それらの詳細な機能解析から、がんの発症・進展機構の解明および新規治療薬の開発から個別化医療(Precision Medicine)の推進を目指しています(図)。

がんシグナルを増強する新規がん特異的足場タンパク質BIG3の機能解析と創薬開発研究

 現在、がん特異的機能分子の1つとして、新規がん特異的足場タンパク質(Scaffold protein)であるBIG3(Brefeldin A-Inhibited Guanine nucleotide-exchange protein 3)に着目し、その機能解析を進めています。BIG3は、エストロゲン受容体陽性乳がん細胞の細胞質にてホスファターゼPP1CαとキナーゼPKAと複合体を形成し、がん抑制因子PHB2(Prohibitin2)の抑制活性に必須なセリン残基のリン酸基を脱リン酸化し、その抑制活性を負に制御することを見いだしました。さらに、BIG3-PHB2相互作用阻害によるPHB2の抑制機能の活性化を利用した「BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(ERAP)」を開発し、ER陽性乳がんのin vivo抗腫瘍効果を導くことに成功しました(Nat. Communi. 2013, 2017, Sci, Rep 2017)。現在、臨床応用に向けた開発研究を進めています。

トリプルネガティブ乳がんの発症機構の解明と新規治療薬の開発

 現在、乳がんでは生物学的悪性度が高く、予後不良で、治療標的の存在しないホルモン受容体(エストロゲン受容体,プロゲステロン受容体)陰性・HER2陰性のトリプルネガティブ乳がん(TNBC; Triple Negative Breast Cancer) の存在が深刻な問題となっています。現在、網羅的遺伝子発現解析および次世代シーケンス解析をはじめとした包括的ゲノム解析により、このTNBCの発症・進展関連分子の同定・機能解析による分子機構の解明と創薬研究を進めています。

家族性乳がん新規原因遺伝子の同定

 がんと診断された患者のうち、多数のがん患者が同一家系内に存在する家系の多くは、遺伝によってがんが発生しています。特に、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)では、その原因遺伝子BRCA1, BRCA2遺伝子の生殖細胞変異を調べる臨床検査が定着しています。しかしながら、これら遺伝子変異を有するHBOCは全遺伝性乳がん患者の約60%程度であり、残りは他の原因遺伝子を有するHBOCが存在することが古くから指摘されていますが、未だ同定に至っていません。私たちの研究室では、次世代シーケンス解析を通じて、新規の家族性乳がんの原因遺伝子を同定および診断系の開発を目指しています。

当研究室の研究戦略
発現情報解析・体系的多型情報解析・次世代シーケンス解析などの包括的ゲノム解析を通じて、がんの発症進展機構の解明および個別化医療の推進目指しています。

最近の主要論文

  1. Kimura R, Yoshimaru T, Matsushita Y, Matsuo T, Ono M, Park JH, Sasa M, Miyoshi Y, Nakamura Y, *
    Katagiri T.The GALNT6 LGALS3BP axis promotes breast cancer cell growth. Int J Oncol. 56:581-595 (2020).
  2. Daizumoto K, Yoshimaru T, Matsushita Y, Fukawa T, Uehara H, Ono M, Komatsu M, Kanayama H, *Katagiri T.
    A DDX31/mutant-p53/EGFR axis promotes multistep progression of muscle invasive bladder cancer. Cancer Res., 78 : 2233-47 (2018).
  3. Yoshimaru T*, Aihara K, Komatsu M, Matsushita Y, Okazaki Y, Toyokuni S, Honda J, Sasa M, Miyoshi Y, Otaka A, Katagiri T*.
    Stapled BIG3 helical peptide ERAP extends potent antitumor activity for breast cancer therapeutics. Sci Rep. 7: 1821 (2017)
  4. Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Chen YA, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M, Katagiri T*.
    A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signaling in breast cancer cells. Nat Commun. 8: 15427 (2017)
  5. Yoshimaru T, Komatsu M, Matsuo T, Chen YA, Murakami Y, Mizuguchi K, Mizohata E, Inoue T, Akiyama M, Miyoshi Y, Sasa M, Nakamura Y, Katagiri T*.
    Targeting BIG3-PHB2 interaction to overcome tamoxifen resistance in breast cancer cells. Nat Commun. 4:2443 (2013)

スタッフ

准教授:吉丸 哲郎

2000年 九州大学大学院農学研究科博士課程修了 農学博士
2010年 徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教
2013年 徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター 助教
2016年 徳島大学先端酵素学研究所 講師
2020年 現職

助教:松下 洋輔

2009年 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科博士後期課程修了 薬学博士
2015年 徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター 特任研究員
2016年 徳島大学先端酵素学研究所 助教
2020年 現職

特任助教:相原 仁

2005年 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科博士後期課程修了 医学博士
2018年 現職